Внекишечные проявления болезни Крона

Болезнь Крона — это хроническое рецидивирующее заболевание системы пищеварения с невыясненной, иммуноопосредованной причиной развития. Чаще всего встречается в развитых странах: среди жителей европейских государств и США на 100 000 человек приходится 45 — 150 заболевших, тогда как в странах СНГ диагноз ставят 4 людям на 100 000 человек.

Общие сведения

Особенность болезни Крона заключается в выборочном поражении органов системы ЖКТ. Заболевание может проявиться в ротовой полости, пищеводе, желудке, кишечнике и в области анального отверстия. Чаще поражается любой из отделов кишечника, на долю других органов приходится около 2% случаев.

Причины

Точная причина проявления патологии доподлинно не установлена. Среди имеющихся теорий выделяют:

• Генетические факторы. Доказано частое выявление болезни у однояйцевых близнецов и родных братьев. Этот факт подтверждает, что предрасположенность к заболеванию может прописываться в генетическом коде и передаваться по наследству.
• Инфекционное происхождение. Нет точных доказательств вирусной либо бактериальной этиологии, однако опыты, проводимые на мышах в лабораторных условиях, иногда давали положительные результаты. Животным вводили смывные массы из ЖКТ и наблюдали за реакцией. У некоторых мышей возникали соответствующие симптомы. Теория требует доработок и научных исследований.
• Иммунологическую реакцию. В основу теории легли сведения о системном поражении органов. В исследованиях у пациентов находят повышенное число Т-лимфоцитов и антитела к некоторым белкам. В периоды рецидивов у больных находят иммунные комплексы. Выявляются нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Один из вариантов реализации теории предполагает наличие не выявленного современной наукой специфического антигена у больных. Этот антиген, возможно, приводит организм в состояние повышенной боевой готовности, активируя клетки иммунной системы, а те в свою очередь уже провоцируют повреждение тканей.

Клиническая картина

Симптоматика у каждого пациента может сильно отличаться, однако существуют жалобы, характерные для большинства случаев обращения к врачу:

• Хроническая диарея длительностью более 6 недель с частотой походов в туалет от 2-3 до 8-10 раз за день. В каловых массах могут наблюдаться: слизь, кровь. Иногда возникают позывы к дефекации, но вместо стула выделяется только слизь.
• Другой характерный симптом —  боль в животе.
• Нередки жалобы на резкое снижение массы тела. Похудение происходит на фоне анорексии и болевого синдрома после приема пищи. В более тяжелых и запущенных случаях потеря веса связана с нарушением всасывания полезных веществ.
• Меняется общее состояние: появляется хронический упадок сил, утомляемость, плохой аппетит.

Симптомы и жалобы зависят от локализации патологии, выраженности нарушений, длительности и случаев рецидива болезни. Все клинические проявления принято делить на группы:

• Общие признаки. К ним относят усталость, слабость, лихорадку. Эти симптомы то проходят, то появляются вновь, в таких случаях говорят о волновом циклическом появлении.
• Кишечные симптомы: боль в животе, диарея, приступы тошноты и рвоты, вздутие живота, анорексия, боли, похожие на острый аппендицит, потеря веса.
• Внекишечные симптомы. Обширная группа, не связанная с ЖКТ.

Физикальное обследование первичного пациента бывает не информативным. Доктор может обнаружить незначительные находки, вроде афтозного стоматита в ротовой полости. Во время пальпации патология проявляется неким образованием в животе, оно может быть чувствительным или даже болезненным. Также могут обнаружиться свищи в области заднего прохода. Такая клиническая картина характерна и для других состояний, поэтому доктора обращают внимание на внекишечные симптомы болезни Крона, когда в процесс вовлекаются системы органов, не связанные с ЖКТ. К ним относят:

• Офтальмологический симптом: конъюнктивит, кератит, увеит.
• Стоматологический симптом: афтозный стоматит в полости рта.
• Дерматологические проявления: узловая эритема, ангиит, гангренозная пиодермия.
• Артрологические (суставные) проявления: моноартрит, анкилозируюший спондилит.
• Печеночные симптомы с вовлечением желчевыводящих путей: склерозирующий холангит, холелитиаз, цирроз, жировая дистрофия печени.
• Нефрологические симптомы: пиелонефрит, цистит, гидронефроз, амилоидоз почек.

Внекишечные проявления болезни Крона (ВКЗ)

Это группа заболеваний, возникающих на фоне иммунологического ответа на воспаление в системе пищеварения при болезни Крона и язвенном колите. Установлено, что внекишечные проявления наступают в 40% случаев, причем половина обращений к врачу начинается с жалоб, не связанных с кишечником.

Болезнь Крона и системы органов	Возможные диагнозы
Кожа	Узловатая эритема
	Гангренозная пиодермия
	Поражение ногтей
	Синдром Свита
	Узловатый панартериит кожи
Ротовая полость	Афтозный стоматит
	Вегетирующий пиостоматит
Суставы	Моно- и полиартриты
Глаза	Эписклерит
	Передний увеит (ирит)
Печень и желчевыводящие пути	Склерозирующий холангит
	Панкреатит
	Мочекаменная патология
Нервная система	Нейропатии
	Неврологические нарушения
Дыхательная система	Стеноз гортани
	Бронхиолит
	Интерстициальный пневмонит
	Хронический гранулематозный бронхит

Все ВКЗ можно условно разделить на несколько групп по специфичности взаимосвязи с основным заболеванием:

• В организме могут происходить специфические патологии, то есть имеющие идентичную с основным заболеванием гистологическую картину и, как следствие, единый механизм развития.
• Неспецифические патологии, то есть связанные или не связанные с активностью болезни Крона. Механизм развития на данный момент не установлен.
• Вторичные осложнения – как результат усугубления или длительного медикаментозного лечения основной патологии.

Внекишечные проявления болезни могут развиваться практически во всех системах организма. Распространенными считаются: периферический артрит, афтозный стоматит, увеит и узловатая эритема. К не связанным с активностью ВЗК относят первичный склерозирующий холангит, остеопороз и остеопенический синдром, псориаз.

Связь между появлением внекишечных симптомов и воспалением кишечника остается недостаточно изученной. В 1992 году H.J. Hodgson предложил свою классификацию внекишечных проявлений болезни:

1. Взаимосвязь с острыми воспалительными патологиями:
   1. дерматологические изменениями кожи и слизистой полости рта;
   1. офтальмологические признаки болезни;
   1. периферические артриты суставов.
2. Состояния, ассоциированные с ВКЗ:
   1. анкилозирующий спондилит и сакроилеит;
   1. болезни печени;
   1. пульмонологические, кардиологические, сосудистые и гематологические проблемы.
3. Последствия мальабсорбции (нарушение всасывания одного или нескольких веществ):
   1. дефицитные состояния;
   1. амилоидоз;
   1. камни в почках;
   1. эндокринные нарушения.
4. Состояния, связанные с приемом медицинских препаратов.

Механизм действия

Сила влияния ВКЗ на организм, как правило, связана со степенью тяжести болезни Крона. Состояния, ассоциированные с доминирующим процессом, не являются немедленной реакцией на воспаление. Эти состояния или предшествуют обострению болезни Крона или протекают независимо.

Метаболическое расстройство и синдром мальабсорбции являются следствием длительно текущих воспалений, связанных с нарушением всасывания в толстом и тонком отделах кишечника или удалением его участков.

На фоне нарушения всасывания полезных веществ наступает окислительный стресс — истощение запасов витаминов и антиоксидантов. Присутствует сдвиг водно-электролитного баланса. Все это в совокупности влияет на развитие дистрофии (сложный патологический процесс, связанный с нарушением метаболизма и структурными изменениями) в разных органах. Другими словами, создаются благоприятные условия для развития дистрофии органов и систем.

Также происходят изменения на биохимическом уровне. Система активирует иммунокомпетентные клетки и стимулирует процесс апоптоза (форма гибели клетки). Количество антител в крови повышается, нарушается слизистый барьер кишечника за счет повышенной выработки серотонина и гистамина. За счет этого изменяется микроциркуляция в локальных участках, что является фоном для поддержания воспаления и ВКЗ из-за болезни Крона.

Статистические данные, собранные в исследованиях ВКЗ болезни Крона, колеблются в широких пределах. Иногда статистика учитывает отдельные самостоятельные заболевания, которые встречаются у пациентов с заболеванием кишечника чаще, чем у других людей.

Чаще всего в клинике встречаются поражения кожи, слизистой полости рта и конъюнктивы, суставов, печени и желчевыводящих путей. Если задействован толстый кишечник, патологические состояния встречаются в 2 раза чаще.

Кожные проявления ВКЗ

Дерматологические проблемы появляются на фоне медикаментозного лечения или являются результатом мальабсорбции (потери организмом питательных веществ).

Узловатая эритема

Узловатая эритема — кожное проявление болезни Крона. Эритема представлена возвышающимся участком кожи красного цвета на поверхности голени. Эпидермис горячий на ощупь за счет воспалительной реакции. Встречается больше у женщин, а общая статистика формируется в пределах 2-4%. Во время гистологического исследования лаборатория находит острую воспалительную реакцию соединительной ткани, отек, лейкоцитарную инфильтрацию (клетки иммунитета отвечают на воспаление).

Узловая эритема является неспецифической аллергической реакцией на различные инфекции и гранулематозные заболевания. Проявляется в период обострения основного состояния или незадолго до него. После лечения исчезает, иногда оставляет участки гиперпигментации.

Гангренозная пиодермия

Встречается в 1-2% случаев. Обнаруживается пиодермия в фазу обострения болезни Крона и в фазу ремиссии. В некоторых случаях пациенты отмечают появление болей в конкретном участке кожи до начала воспаления. Гангренозная пиодермия начинается с гнойной пустулы. Образование проходит стадию гематомы и стерильного абсцесса (неинфекционного), затем образуется гнойная язва размерами до 4 см. Она окружена неравномерным красным ободком.

Основные места локализации – разгибательные поверхности нижних конечностей, иногда другие участки кожи. Возможны множественные изменения, одновременно или поочередно. У 30% пациентов наблюдаются рецидивы.

Механизм развития гангренозной пиодермии остается не до конца изученным. В отдельных случаях предполагают образование абсцессов по принципу метастазов, связанных с бактериемией при болезни Крона. Самая эффективная терапия включает в себя местное воздействие на рану и прием системных кортикостероидов или циклоспоринов А. Процесс заживления длится около года, протекает очень медленно.

Поражение ногтей

На данный момент изменение ногтей получило широкое обсуждение в научной среде. Не существует единого мнения об изменениях ногтевой пластины в следствии ВКЗ болезни Крона. Научные работы базировались на изучении изменений ногтей у пациенток с подтвержденным диагнозом.

Специалисты пришли к выводу, что нередко изменяется цвет ногтевой пластины или наблюдается подногтевой гиперкератоз. В более редких случаях отмечался онихолизис, ломкость ногтя, изъязвления и дистрофия. Возможно появление онихомикоза. Причем с возрастом процент развития грибка ногтей только возрастал.

Синдром Свита

Это острый нейтрофильный дерматоз с появлением эритематозных бляшек или узелков на разных участках тела. Проявляется лихорадкой и лейкоцитозом в общем анализе крови. Это редкое кожное явление болезни Крона, часто сочетается с узловатой эритемой, конъюнктивитом и артралгиями. Форма болезни поражает в основном женщин.

Узелковый панартериит кожи

Синдром описан в литературе только в сочетании с основным заболеванием. В клинике проявляется мягкими красноватыми болезненными узелками, локализованными под кожей. Диаметр новообразований составляет до 2 см. Иногда появляются язвы на участках нормальной кожи, а также на участках сетчатой кожи, располагаются симметрично на нижних конечностях. Со временем воспаления приводят к облитерации (буквально заращение) сосудов. В общем узелковый панартериит протекает в благоприятной форме и в более 50% спонтанно проходит.

Заболевания полости рта

Нередко в патологический процесс болезни Крона вовлекается ротовая полость. Не всегда находится взаимосвязь между активностью основного заболевания и изменениями на слизистой полости рта. Изменения во рту вызывают дискомфорт, нередко нарушают нормальные функции приема пищи, разговора и артикуляцию, приводят к депрессивным расстройствам личности из-за обезвоживания.

Все ситуации в ротовой полости делят на специфические и неспецифические. Чаще возникают неспецифические воспаления: афтозный стоматит, вегетирующий пиостоматит, ангулярный хейлит и.т.д. По статистике, внекишечные проявления болезни Крона на губах, в ротовой полости и на коже лица  наблюдаются в 6-30%.

Все они могут проявляться:

• язвами красной каймы губ и отеком;
• эритематозными бляшками;
• язвами и афтами на слизистой оболочке десен и щек.

Процессы на слизистой в полости рта возникают из-за дефицита железа, фолиевой кислоты, витамина В12, также влияет недостаточная выработка иммуноглобулина типа А. Помимо основных осложнений, у больных могут появляться трещины и линейные язвы в уголках рта. У большинства пациентов изменения наблюдаются раньше проявления основной болезни.

Афтозный стоматит

Это наиболее часто встречаемое воспаление слизистой оболочки полости рта. Проявляется формированием эрозий с фибринозным экссудатом и эритематозной каймой. Выявляется в 20-30% случаев болезни Крона. Предшествует развитию основного заболевания, активность основного состояния только усугубляет афтозный стоматит. В качестве терапии используют купирование основного воспаления в кишечнике, местно применяют лидокаин, назначают триамцинолон, дексаметазон, нестероидные противовоспалительные препараты.

Вегетирующий пиостоматит

Хроническое воспаление слизистой полости рта, проявляется множественными белыми и желтыми пустулами с отечным красным основанием. Пустулы периодами сливаются и формируют линейные язвы. Чаще встречается у мужской половины популяции, однако характерен синдром и для женщин. В клинике вегетирующий пиостоматит появляется после развития болезни Крона.

Пациенты приходят с жалобами на боль в ротовой полости, повышение температуры тела и увеличение подчелюстных лимфоузлов. В качестве терапии используют системные глюкокортикостероиды (ГКС), как единственные препараты или в комбинации с азатиоприном. Хорошую активность показал циклоспорин А. ГКС местно и пероральные антисептики не доказали свою эффективность.

Поражения суставов

Нарушения функции суставов, как ВКЗ болезни Крона встречается в форме периферических артропатий (5-20%), сакроилеита (4-18%) и анкилозирующего спондилита (1-2%).

Моно- и полиартриты при болезни Крона:

• Это самые распространенные внекишечные проявления нарушений функций суставов из-за воспаления кишечника.
• Характерно, что происходят изменения кожи.
• Иногда артриты наблюдаются в клинике задолго до появления симптомов или в фазу спокойствия.
• Больше всего изменения подвержены коленные и голеностопные суставы. Чуть реже локтевые, тазобедренные, межфаланговые и плюсневые суставы.
• Наблюдаются не симметрично, то есть в каком-то локальном месте, воспаление иногда перемещается.
• У многих пациентов артриты не деформируют суставы. На рентгеновских снимках не выявляют грубых изменений, за исключением отека мягких тканей.

Выделяют два типа артропатий, как формы болезни Крона:

• Асимметричное поражение  крупных суставов (коленный, локтевой, голеностопный). До 5 штук. Возникает остро, эпизодически, сочетается с активным воспалением в кишечнике.
• Множественные, персистирующие (от латинского persisto постоянно пребывать), не зависящие от активной фазы доминирующего состояния, проявляются поражением более мелких суставов.

Воспаления в суставах стихают на фоне корректного купирования основной патологии, при приеме кортикостероидов или месалазина. Если типичное лечение малоэффективно, применяют нестероидные противовоспалительные средства.

Офтальмологические воспаления

Нарушение функции глаз у пациентов встречается в 5-8%. Нередко сочетается с другими формами ВКЗ. Наиболее распространены эписклерит и ирит (передний увеит). Связывают с врожденным или приобретенным дефектом иммунной системы, другие специалисты предполагают наличие взаимосвязи между генетическими мутациями и возникновением эписклерита и ирита.

Склерит и эписклерит:

• Эписклерит – воспаление соединительнотканной пластинки, обильно пронизанной сосудами. Пластинка соединяет конъюнктиву и склеру глаза.
• Болезнь в клинике проявляется гиперемией (покраснением) склер одного или обоих глаз, конъюнктивитом, жжением и раздражением.
• Существует взаимосвязь между выраженностью склерита и силой проявления болезни Крона.

Передний увеит:

• Характеризуется болями в глазах и голове, ощущением видения пелены, светобоязнью.
• Образуются спайки между радужной оболочкой и хрусталиком, нарушается форма зрачка и, соответственно, правильное выполнение природной функции.
• Лечение в обоих вариантах сводится к использованию кортикостероидов локально.

Поражения печени и желчевыводящих путей

Данные поражения являются неоднородными и имеют различные причины и способы формирования. Могут возникать из-за обменных сбоев, например, желчнокаменная патология, или на фоне аутоиммунных нарушений. Тогда говорят о склерозирующем холангите (ПСХ) или о первичном билиарном циррозе печени.

Удается четко установить границу между вариантом развития ВКЗ и обычным сопутствующим заболеванием.

Склерозирующий холангит

Появляется в 2-7% случаев при болезни Крона. Поражает пациентов младше 43 лет. Благодаря эндоскопии ПСХ распознают на ранних стадиях.

У пациентов выявляется множественное поражение толстой кишки. На первых порах может протекать бессимптомно, характеризуется повышением щелочной фосфатазы. Проявляется утомляемостью, зудом кожи, желтухой, резким похудением, повышенной температурой тела и болью в животе.

Выделяют 4 стадии склерозирующего холангита:

1. Симптомов нет, диагноз можно поставить на основании результатов эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии.
2. Клинические поражения также отсутствуют, повышается уровень фосфатазы.
3. Появляется зуд, отмечается повышенная утомляемость, лабораторная диагностика выявляет признаки холестаза.
4. Декомпенсированный цирроз печени, то есть организм не может компенсировать изменения, происходящие в печени, из чего следует нарушение функций.

Независимо от выраженности клинических симптомов холангит прогрессирует.

По нескольким теориям болезнь Крона дает ПСХ, как аутоиммунное заболевание. Другое предположение – это ауторегрессивные изменения. Для лечения используют урсофальк дозировкой 15 мг/кг массы тела в сутки. Препарат улучшает лабораторные и клинические показатели.

Панкреатит

В некоторых исследованиях выявлена взаимосвязь между развитием панкреатита с ВКЗ. У группы пациентов острый или хронический панкреатит является внекишечным поражением основного заболевания, хотя в других случаях может быть результатом побочного влияния лекарственных препаратов.

Мочекаменная патология

• Выявляется примерно у 10% пациентов при патологии терминальных отделов кишечника. У пациентов с резекцией фрагмента подвздошной кишки находят кальциево-оксалатные камни. Считается, что образование камней происходит из-за снижения всасывания полезных веществ.
• В норме оксалаты, поступающие с едой, связываются в просвете кишечника с ионами кальция. Выводятся с каловыми массами в виде оксалата кальция, нерастворимого в воде.
• При синдроме мальабсорбции (невсасывание одной или нескольких групп веществ) поступает огромное количество свободных жирных кислот, больше нормы. Кислоты связывают свободный кальций, снижая его количество, за счет чего увеличивается всасывание оксалатов.
• Некоторые кислоты еще и повышают пассивную диффузию веществ через слизистую оболочку толстой кишки.
• Оксалаты в большом количестве находятся в шпинате, ревене, шоколаде и чае.
• Лечение заключается в купировании синдрома потери желчных кислот. Назначается холестирамин и препараты кальция.

Нервная система

Возможны автономные и периферические нейропатии, неврологические нарушения, связанные с недостатком фолиевой кислоты, витаминов, из-за цереброваскулярных осложнений или, как побочные осложнения назначенной терапии (метронидазол). Иногда, как септическое осложнение.

Дыхательная система

Болезнь Крона не оказывает специфических изменений легочной системы, симптомы редко определяются в клинике. Однако при конкретном целенаправленном исследовании пациентов с воспалением отделов кишечника в 20-50% случаев выявляли гиперреактивность бронхов, сужение просветов, наличие мокроты и другие детали на рентгеновском снимке.

К более простым легочным проявлениям патологии относят стеноз гортани, бронхиолит, интерстициальный пневмонит и хронический гранулематозный бронхит.

Обструкция внешнего дыхания наблюдается у 35% человек. У 73% пациентов находились изменения бронхолегочной системы, характерные для хронического бронхита со склонностью к формированию обструкции и воспаления в мелких бронхах. Была обнаружена связь внекишечных проявлений болезни Крона со стороны легочной системы с полиморфизмом группы генов, обладающих высокой специфичностью к обструкции бронхов.

Изменения в результате назначенного лечения препаратами ГКС и анти-ФНО. При выборе такой терапии возрастает риск оппортунистических инфекций (вызванные условно-патогенной микрофлорой, в норме не вызывающей никаких патологий). Поэтому перед началом лечения назначается консультация фтизиатра.

Хронический гранулематозный бронхит

Это хроническое воспаление бронхов из-за затянувшегося острого бронхита или вследствие длительного воздействия на слизистую оболочку бронхов биологических, физических и химических факторов. Поражается все бронхиальное дерево. В бронхах наблюдается слизь или гной с нарастающей атрофией слизистой оболочки, изменением структуры покровного призматического эпителия на структуру многослойного плоского. При этом стенка бронхов окружается соединительной тканью, утолщается, деформируется. При созревании грануляционной ткани и разрастании в стенке бронха соединительной ткани мышечный слой изменяет свою форму, и бронх подвергается деформации.

Диагностика

Для изучения патологии, а также для подтверждения диагноза проводят ряд диагностических исследований:

• Анализ крови. В лаборатории выявляют анемию, лейкоцитоз, тромбоцитоз, ускорение СОЭ – показателя воспалительной реакции, повышение С-реактивного белка.
• Определение антител к Saccharomyces cerevisae или ASCA – дополнительный серологический маркер для выявления патологии.
• Каловые исследования. Проводится анализ биоматериала для исключения инфекционной причины.
• Недавно начали определять уровень кальпротектина в кале. Это белок, выделяемый нейтрофилами слизистой оболочки кишечника. Повышенный уровень кальпротектина является показательным и отражает воспаление в слизистой оболочке ЖКТ.
• Колоноскопия, эндоскопия и биопсия. Для гистологического подтверждения диагноза.
• Рентгенография брюшной полости и рентген с контрастирующим веществом для выявления воздуха в кишечнике при токсическом растяжении и вздутии петель кишок.
• МРТ исследование.

 

Лечение

Неосложненное лечение патологии проводится медикаментозно. Применяются такие препараты:

• салицилаты системно и местно;
• гормон — будесонид;
• глюкокортикоиды;
• иммунодепрессанты;
• генно-инженерные биологические препараты;
• антибиотикотерапия.

В качестве альтернативы могут предложить: лечение пробиотиками, лечение кислородом, операцию по трансплантации кишечника, назначение  ферментов, лечение стволовыми клетками. Помимо медикаментозной терапии возможно хирургическое лечение. Оно показано в случаях осложнений.

Внекишечные формы болезни лечатся на фоне общей терапии. Этот момент важен для купирования симптомов, напрямую не связанных с кишечником, но являющихся следствием патологии. Для лечения ВКЗ применяют симптоматическую терапию, радикальную для каждого конкретного диагноза.

Прогноз

Болезнь Крона имеет рецидивирующие течение. У всех пациентов случается хотя бы один или несколько рецидивов, что требует динамического наблюдения за больными.

В детском возрасте болезнь имеет более стертую клиническую картину, более тяжелое течение, неблагоприятный прогноз. У детей внекишечные проявления встречаются чаще, чем у взрослых.

Таким образом, болезнь Крона справедливо относят к мультисистемным заболеваниям со сложным, недостаточно изученным патогенезом. Вопросами развития внекишечных поражений при болезни Крона активно занимается современная наука и медицина. Из имеющихся данных становится ясно, что причины развития ВКЗ при болезни Крона варьируются и не всегда могут быть установлены. Появляются симптомы с разной частотой, иногда как иммунный ответ организма на болезнь Крона, иногда в ответ на медикаментозное лечение, в редких случаях этиология остается невыясненной.

Лечение внекишечных форм поражения толстого кишечника базируется на купировании активной формы патологии Крона, а также на применении местно и системно препаратов в комбинации с глюкокортикостероидами.